Levothyrox la crise, le Levothyrox nouvelle formule et l’enfant

Depuis avril-mai 2017, malades de la thyroïde, médecins et pharmaciens affrontent une crise sans précédent, sous le feu des médias et des réseaux sociaux en raison d'une nouvelle formulation du Levothyrox .A l’origine, une autorité administrative française l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) a imposé le changement  de formule d’un des 10 médicaments les plus prescrits en France : le Levothyrox. Près de 3 millions de personnes ont été impactées, soit 5% de la population française. Un million de malades selon les associations de malades, cinq cent mille selon l’ANSM, ont suffisamment souffert pour qu’il ait été jugé impératif de remplacer leur traitement par Lévothyrox par un autre médicament.

Qu’est-ce que le Levothyrox ?

Produits par les laboratoires allemands Merck (Darmstadt), les comprimés de Levothyrox ont pour principe actif une hormone, la lévothyroxine.

Ils sont utilisés dans le traitement des déficits en sécrétion d’hormones thyroïdiennes, ou  hypothyroïdies. Ces hypothyroïdies peuvent avoir de multiples causes (voir également l'article : Hypothyroïdie de l’enfant : des causes au traitement).

L'industrie pharmaceutique, en s'efforçant d'isoler, à partir de thyroïdes animales, puis  de fabriquer les hormones thyroïdiennes, a transformé le pronostic de cette maladie.

La biologie, du diagnostic au suivi du traitement

Mais le diagnostic et l'adaptation du traitement restent difficiles. Grâce au dosage de la TSH, hormone hypophysaire stimulant la production d'hormones thyroïdiennes et des hormones thyroïdiennes, la thyroxine (tétra iodo thyronine T4) et éventuellement de la tri iodo thyronine (T3), ont peut adapter le traitement. La concentration de TSH s'élève lorsqu'il n'y a pas suffisamment hormones thyroïdiennes dans le sang. Elle s'abaisse quand il y en a trop. Le pédiatre demeure néanmoins attentif aux autres causes de variation de la concentration de TSH.

Le traitement de l'hypothyroïdie

L'hormone la plus largement utilisée est la lévothyroxine qui correspond à l'hormone thyroïdienne  T4. Chez les plus jeunes, c'est la lévothyroxine SERB en gouttes qui est la plus utilisée. Elle permet une prise facile chez les petits qui ne savent pas avaler les comprimés.  De plus, elle est pratique, car elle permet  la délivrance de faibles doses et leur adaptation fine. Chaque goutte contient 5 µg. L' inconvénient est sa fragilité (instabilité) qui nécessite une conservation au réfrigérateur

Quand l’enfant grandit, il est souvent nécessaire de passer aux comprimés. Car le nombre de gouttes à compter chaque matin devient important ce qui peut être source d’erreurs. De plus les comprimés peuvent être conservés à température ambiante (inférieure à 25 degrés) ce qui n’est pas le cas des gouttes qui doivent être conservées au réfrigérateur. Le passage aux comprimés simplifie donc les choses. Il s’effectue en général autour de l’âge de 8 ans.

Adaptation et évolution du traitement

Devant la diversité des causes et des situations cliniques, il faut adapter le traitement à chaque cas particulier. Et, les besoins augmentent avec la croissance et le poids de l'enfant.

Ils peuvent varier du fait de l'évolution propre de la maladie, de la survenue de maladies intercurrentes, de certains traitements associés, ou de paramètres alimentaires.

Avec la Lévothyroxine, tout passage d’une formule de médicament à une autre implique une période d’adaptation. En effet, la bioéquivalence même largement proclamée ne signifie pas « même efficacité clinique ». On constate, du reste, que deux médicaments bioéquivalents chez des volontaires sains sans autre médicament ne le sont plus dès qu'on administre simultanément un autre médicament comme un inhibiteur de l’acidité gastrique.

La crise du Levothyrox

Le contexte est tendu entre le système de santé en déclin d'effectif et les malades qui peinent à trouver l’écoute nécessaire.

De plus, les laboratoires Merck des États-Unis ont été la cible de nombreuses critiques. Mais ce n’est pas la même société que Merck KGaA Darmstadt fabricant le Levothyrox.

Levothyrox Ancienne formule

L’ancienne formule du Levothyrox était particulièrement bien tolérée.  Son coût est très compétitif en France.  Au point que les génériques n’aient pu s’implanter, malgré la volonté forte des pouvoirs publics.

Les médecins avaient demandé et obtenu que ce médicament soit « non substituable » du fait des difficultés d'adaptation aux différents génériques. D'ailleurs, le nombre d’évènements indésirables signalés de 2009 à 2011 était de 23 avec ce médicament. Il était quatre fois plus élevé avec un générique contenant du mannitol, mais pas de lactose, pourtant beaucoup moins prescrit.

Levothyrox Nouvelle formule

L’ANSM a pourtant demandé une amélioration de la stabilité et une formule sans lactose pour pallier les intolérances au lactose. 

La Haute autorité de santé (HAS) le 22 mars 2017 constate pourtant que le changement sera  « sans amélioration du SMR »  (Service Médical Rendu). Autrement dit, un changement sans intérêt de santé publique.

Sûre d’elle, l’ANSM écrivait alors « aucun changement lié à la modification de la formule n'est attendu pour les patients. »  Et, cela, même si, plus loin, elle invitait à surveiller la TSH des groupes à risque (femmes enceintes, patients souffrant de cancers thyroïdiens…). Qui plus est, elle retirait l’autorisation de mise sur le marché (AMM) français de l’ancienne formule.

Montée en crise

Il n’y avait donc plus de solution alternative en comprimés , pour la lévothyroxine.  Aucun fabricant de médicaments génériques n’avait pu suivre la demande de l’ANSM qui, en même temps, avait retiré l’autorisation administrative à l’ancienne formule du Levothyrox.

Le changement a donc été obligatoire, du jour au lendemain, à partir de fin mars, pour  3 millions de patients. Les difficultés ont commencé aussitôt, selon l’Association française des malades de la thyroïde (AFMT) et le forum vivre sans thyroïde (VST) . En  3 mois, sans relai notable dans les médias, leurs permanences recevaient de multiples appels.

« Aucun changement lié à la modification de la formule n'est attendu pour les patients. » informaient les autorités qui campaient sur cette position rassurante.  Visiblement inattendue et niée, la crise s’est amplifiée. La facilité était de la masquer par les affirmations répétées d’un effet « nocebo* » actuellement non démontré. Pourtant, le comité technique de pharmacovigilance appelait à la création d’un groupe de recherche, devant de trop nombreux évènements indésirables inexplicables.

Résultats : médecins débordés de demandes et pharmaciens sollicités sans autre argument disponible que ceux des autorités. ANSM et les Laboratoires Merck-France obligés d’ouvrir un numéro vert et de mobiliser ou engager du personnel  contractuel pour tenter de répondre aux appels. Réponses  « formatées, standardisées, ne répondant pas à l’attente » selon des malades insatisfaits. 

Alerte médicale

De plus en plus de malades s’interrogent alors sur les risques à continuer ce traitement. Certains commençaient même d’arrêter d’eux-mêmes. Les conséquences auraient été catastrophiques pour la plupart d’entre eux. Par chance, pour les enfants qui ne supportaient pas ces nouveaux comprimés, il suffisait de revenir à la forme « gouttes ».

Les Sociétés savantes des médecins spécialistes qui soignent cette maladie, dont la Société française d’endocrinologie pédiatrique (SFEDP) ont donc lancé un message à destination des professionnels de santé le 27 août 2017.

On peut y lire : « en pratique, il apparaît donc important de bien rappeler au patient de ne pas arrêter son traitement, de ne pas envisager une substitution par une autre forme d'hormonothérapie thyroïdienne, sauf indication claire. Devant la persistance de signes cliniques, le patient doit reprendre contact avec son médecin. Ce dernier évaluera la nécessité ou non d'un contrôle du bilan thyroïdien. » Ce message est, depuis, rappelé constamment.

Mais le nombre de signalements de cas graves ne pouvait pas être caché. Il est monté rapidement de 4000 à 15000. Puis 17000 annoncé au comité technique de pharmacovigilance le 30 janvier au ministère de la Santé. Alors qu' avec l’ancienne formule, on avait 23 signalements en deux ans !

Intervention du ministre de la Santé

La  ministre de la Santé, elle-même médecin, madame Buzyn, héritait donc d'une crise provoquée par les décisions prises avant son mandat. 

Sous la pression extrêmement forte des pétitions, des dépôts de plainte et des procès engagés par des malades et leurs associations, elle a demandé au laboratoire Merck d’importer l’ancienne formule du Levothyrox. Elle a exigé des services de l’État de travailler au plus vite à l’introduction de médicaments concurrents afin de créer des solutions alternatives. Il faut rappeler que la France est le seul pays du monde où cette nouvelle formule est distribuée. Tous les autres pays ont le choix entre  l’ancienne formule et les médicaments concurrents déjà existant sur leur marché, et produits par d’autres laboratoires.

Les autorités ont donc réuni les représentants des sociétés savantes du corps médical et pharmaceutique  pour organiser l'accès aux solutions alternatives. 

Mais en réalité, le nombre de boîtes de médicaments concurrents introduites était insuffisant pour pouvoir couvrir les besoins.

Rassurer dans la pénurie de solutions alternatives

De façon à rassurer le public, la Direction générale de la santé a réuni les associations de malades de la thyroïde, au mois de septembre. Elles ont refusé de cosigner le schéma médical restrictif d'accès à ces solutions alternatives et d’y apposer leur logo.

Trois motifs principaux :

•  Le risque de confusion des responsabilités entre corps médical, administration de la santé et associations était évident. 
• Il n’appartient pas à un malade (ou une association qui le représente) de cosigner une ordonnance médicale, même collective, car c’est enlever aux médecins et à l’autorité la responsabilité des conséquences défavorables de la prescription 
• Un rapide calcul de l'association française des malades de la thyroïde (AFMT) montrait que le nombre de boîtes répondait initialement à moins de 5 % des besoins des malades en souffrance.  Cosigner aurait exposé les associations à être accusées de cautionner la pénurie.

Situation tendue. L’Europe au secours

Car pénurie il y avait. Pouvait en témoigner la situation intenable dont a souffert et souffre encore la quasi-totalité des pharmaciens d’officine, les listes d’attente… En parallèle,  la mise aux enchères de boîtes de Levothyrox ancienne formule sur eBay le 3 octobre 2017, et un marché noir ébauché à Colmar… heureusement très vite dénoncés.

Depuis octobre, les médias relaient de multiples annonces de mise sur le marché «rapidement progressive ». En apparence, donc, tout va bien. Les mots sont rassurants.  Mais tout se passe bien différemment. 

Dans les faits, les boîtes de médicaments concurrents sont distribuées au compte-goutte. Des listes d'attente existent en pharmacie. Il manque des dosages. Chaque pharmacie reçoit alors une ou deux boîtes pour la semaine, tous dosages confondus.… Or il y a 7 dosages.

Certains patients en souffrance partent donc à l'étranger acheter des stocks de l'ancienne formule. Ils font leurs courses pour d'autres malades amis dans des pharmacies d'autres pays d'Europe. Aux dernières nouvelles, certains commandent leurs médicaments par correspondance ou par Internet à des pharmacies ayant pignon sur rue en Allemagne. Entretemps des procès. Puis les autorités imposent au laboratoire Merck d’importer davantage de l’ancienne formule. Mais également de poursuivre l’importation en 2018.

Et les enfants ?

Avant la décision de la ministre, la seule solution de rechange au Levothyrox - comprimé était la lévothyroxine goutte SERB.  

Comme beaucoup d’adultes n’arrivaient plus à supporter les comprimés au bout de quelques semaines de traitement  -et avant même le déferlement sur la crise-  leurs médecins ont commencé à substituer à ce traitement  la forme « gouttes » des Laboratoires SERB.

Un problème majeur s’est alors posé. La demande augmentait si rapidement que le laboratoire atteignait ses limites de production. Les enfants allaient en manquer.

La Direction générale de la Santé (DGS) a alors de nouveau mobilisé les représentants des sociétés savantes, Société française d’endocrinologie, Société française d’endocrinologie pédiatrique, groupe de recherche sur la thyroïde, collège de médecine générale. Un dispositif serré de rationnement des gouttes pour les adultes a été mis en place. Seuls des cas d’exception pouvaient en bénéficier.  Ainsi  une rupture de stock qui aurait été particulièrement préjudiciable aux enfants a-t-elle pu être évitée.

Sécurité d’approvisionnement des enfants en gouttes de lévothyroxine

En parallèle, les autorités ont demandé au laboratoire SERB d'augmenter leur production. Cette décision et les restrictions d'accès des adultes à ce médicament ont permis aux enfants de ne pas souffrir de pénurie de goutte de lévothyroxine.

Parmi les adultes hypothyroïdiens, les très rares patients souffrant d’un trouble avéré de la déglutition pouvaient seuls s’en procurer. Le médecin n’était autorisé à rédiger l’ ordonnance correspondante que dans ces cas.

Ce rationnement a duré jusqu’en mars 2018 quand un communiqué de l’ANSM l’a levé.

Les rapports de pharmacovigilance de Rennes 

Ils relèvent successivement le 10 octobre 2017 puis le 30 janvier 2018 que sur 5062 puis 17 310 évènements indésirables signalés, des contrôles de TSH étaient anormaux. Des ajustements des doses thérapeutiques ont alors été nécessaires. Autrement dit, le passage de l’ancienne formule avait produit un réel et parfois important déséquilibre de la fonction thyroïdienne. Ceci contredit les annonces rassurantes initiales, au moment de la mise sur le marché de cette nouvelle formule.

Mais pour 41% puis 67 % des cas, la TSH était dans les normes.  C’est pourquoi le premier rapport demande la constitution d’un groupe scientifique pour comprendre les causes des  divers troubles relevés avec la nouvelle formule. Non suivi d’effet.  Le commentaire de l’ANSM sur le deuxième rapport se veut rassurant en relativisant par rapport à l’ensemble des patients, mais concède «  la fréquence d’effets indésirables inédite et inattendue ». « Aucun facteur explicatif ne peut être avancé » précise le rapport.

Surtout, un bénéfice est observé chez 65% de ceux qui se sont tournés vers l’un des quatre médicaments alternatifs à la nouvelle formule du Levothyrox.

Les signalements chez l’enfant

En dehors de la nécessité d'adapter le traitement lors du changement de formule, il ne semble pas qu'il y ait eu d'événement majeur chez l'enfant.

«  Il n’y a pas de déclaration pour des enfants de moins de 12 ans et moins de 5 déclarations pour les adolescents entre 12 et 20 ans. Tous sont des hypothyroïdies nécessitant un ajustement de dosage.» (Société française d’endocrinologie pédiatrique).

On ne s’étonnera pas de ce chiffre initial très faible : les hypothyroïdies sont rares en pédiatrie. Et surtout, en dessous de 8 à 10 ans, le traitement est donné en gouttes.

Mais, avec le recul, les signalements officiels sous-estiment la réalité. Le 16 mars 2018, le quotidien du pharmacien rapporte la levée du rationnement de la lévothyroxine gouttes de SERB. Entre temps, le laboratoire a dû multiplier par 4 sa production. On peut donc penser que pour nombre d’enfants, en difficulté sous comprimés de Lévothyrox, les médecins ont préféré revenir aux gouttes. Et ce, avant le signalement d'effets indésirables sur le portail de pharmacovigilance de l’ANSM .

Parallèles avec d’autres changements de formule de levothyroxine

En France, les difficultés rencontrées auparavant avec les génériques de lévothyroxine auraient pu alerter. Pour mémoire, selon une association de malades, 85 %  des patients étaient revenus au Levothyrox princeps dès les premiers mois après la tentative de passage aux génériques…

Dans d’autres pays, comme la Nouvelle-Zélande ou Israël,  le changement de formule d’un autre médicament à base de lévothyroxine avait déclenché une crise.  Bien que le nombre de malades était beaucoup plus faible, 240 000 ou 435 000 environ. Un effet médiatique avait été évoqué, dans le premier pays pour tenter de justifier son ampleur... 

Le contraste est particulièrement marqué avec notre voisin, la  Belgique qui ne connaît pas l’ampleur de la pénurie médicale de notre pays. Une tentative a été réussie en 2015 avec un autre médicament de ce type pour lequel le contenu en principe actif était modifié (mais pas l’excipient). 

Les autorités avaient choisi la prudence en préparant le corps médical et pharmaceutique, ainsi que les patients, un an à l'avance, avec une information claire. Surtout, d'autres formules étaient disponibles en relais en cas de difficultés. Il n'y avait donc pas de situation de monopole. Les malades belges qui ne supportaient pas la nouvelle formule ont donc pu changer de médicament sans restriction.

Et les frais de consultation et des examens complémentaires ont été pris en charge à 100% par l’assurance maladie. Ce qui n’est pas le cas en France. Pourtant ce sont officiellement les pouvoirs publics qui ont fait l’injonction du changement de formule aux Laboratoires Merck

Conclusion

Il est regrettable que l’ANSM ait imposé un changement de formule des comprimés de Levothyrox,

-sans amélioration du service médical rendu, selon l’HAS 

-sans aucune étude clinique préalable des conséquences d’un tel changement,

- et en retirant l’autorisation de l’ancienne formule qui continue à être utilisée par les malades dans toute l’Europe et au-delà.

 Beaucoup de malades, dont l’hypothyroïdie est traitée par comprimés, et qui souffrent avec l’ancienne formule, n’ont toujours pas un accès normal aux alternatives à la nouvelle formule du Levothyrox. La forme goutte SERB ne présente pas ces difficultés.

Il reste que sous l’impulsion de la crise, le choix thérapeutique est en train de s’élargir.

 Sous forme de comprimés, d’autres médicaments princeps que le Levothyrox  et un générique sont disponibles. 

Pour l’avenir, une demande en vue de l’introduction  éventuelle d’une innovation galénique, la capsule molle,  a été déposée par les laboratoires Génévrier.

Ainsi, les médecins français pourront adapter au mieux les traitements aux situations particulières de chacun des enfants souffrant d’hypothyroïdie.